国际制药企业如何运用”百亿”化学空间加速药物研发
制药企业构建的专属化学空间
但是，当化学空间突破百亿、万亿规模，常规检索方式已经无法满足药企对效率和质量的双重需求。
围绕这一核心挑战，FTrees、SpaceLight、SpaceMACS三套算法应运而生。
Scaffold hopping / 寻找全新骨架，突破IP
已经有了一个活性分子，但是因为化学结构、专利等等限制，需要寻找全新骨架（IP）。基于模糊药效团和特征树匹配的 FTrees 算法完美满足 scaffold hopping 需求。
FTrees 算法可以在保持关键药效特征（如氢键供体/受体、疏水中心）相似的前提下，实现跨骨架的相似性搜索。
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/ci800272a
以 Boehringer Ingelheim 在 TGFβ 项目中的研究为例，尽管上述化合物的核心骨架完全不同，但关键药效特征一致， FTrees 便可化学空间中成功识别这些分子。
在实际项目中，当 FTrees similarity 位于 0.75–0.90 区间时，可高效富集到大量具有骨架跃迁潜力的候选分子。
药物研发的第二类场景
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SAR analysis / 围绕母核优化，做深做透
当已有先导化合物，希望系统性优化活性或ADMET时。基于 ECFP/CSFP 分子指纹 + Tanimoto 相似性计算的 SpaceLight，可在超大规模化学空间中，快速富集与目标分子结构相似的候选分子。
https://dx.doi.org/10.1021/acs.jcim.0c00850
当母核基本保持不变，变化集中在局部杂环、取代基或连接模式上，SpaceLight 可快速进行 hit expansion 和 SAR 分析，把一个系列做深、做透，做到极致。
Substructure matching / 固定核心结构，扩展外围化学空间
在很多药化场景中，都是基于结构分开进行优化，这个时候我们只关心某个核心子结构必须保留，至于分子其余部分怎么长、往哪里扩展，可以再看。
这时就可以基于最大公共子结构（MCS）的子结构相似性搜索算法 SpaceMACS。
https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00640
SpaceMACS 可以快速在化学空间中找到含有该核心片段的可合成的分子，特别适合 fragment growing 和 R-group exploration。
对药化来说，这类搜索的价值非常直接，因为你可以先固定已经验证过的核心结构，再把外围部分在 make-on-demand chemical space 里尽可能探索。
总 结
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