一文带你读懂 SMARTS 语言

SMARTS 是用来描述分子子结构模式的一种语言，也是官能团识别、反应枚举的核心工具。

以羧基 -COOH 为例，SMARTS 语言可以将其简单描述为：

C(=O)[OH]

该字符串可表示含有 “COOH” 的所有分子，如下图所示，甲酸、阿司匹林、布洛芬等分子都可以被这条 SMARTS 规则识别出来。

但是，对于 SMILES 语言，上述同样的字符串则仅仅代表甲酸这一个分子。

即 SMILES 描述一个具体的分子，SMARTS 描述某一类结构特征

示例

Nathanael Gray 等人早年在 Science 上报道了一项经典研究：他们通过构建嘌呤化合物库，发现了高效且选择性良好的 CDK 激酶抑制剂，展示了组合化学在激酶抑制剂发现中的重要价值。

👉下面以酰胺缩合反应为例，说明如何用 SMARTS 描述反应，为组合文库构建奠定基础：

如上图所示，氨基和羧基通过酰胺缩合反应生成酰胺键。

以最简单的 SMARTS 描述该反应，即：

[C:1](=[O:2])[OH].[N:3]>>[C:1](=[O:2])[N:3]

Tip: 其中，1、2、3 代表原子的编号，从而将反应物中的原子和产物中的原子对应起来。

进阶

在实际反应中，并不是所有含氮原子的分子都能参与反应。为了 SMARTS 的描述更加精准，我们可以进一步限定 N 上的连接原子，如限定为伯胺或仲胺。

当氨基为伯胺时，可用 SMARTS 语言做如下描述：

N：D1$(N-[#6])

通过 SMART.plus (https://smarts.plus/) 我们可以将 SMARTS 语言转化为直观的二维图（蓝色为 N，灰色的为 C）。

它的含义是：氮原子的连接度为 1，并且通过单键连接到一个碳原子。即：识别类似 R–NH₂ 这样的伯胺结构。

除了伯胺，仲胺也可以参与酰胺缩合反应：

N;D2;$(N(-[#6])-[#6])

它的含义是：氮原子的连接度为 2，并且分别通过单键连接两个碳原子。即：识别类似 R–NH–R’ 这样的仲胺结构。

但是，含有伯胺和仲胺的分子不是一定就可以发生酰胺缩合反应，比如酰胺上虽然含有氨基，但是不能发生酰胺缩合反应。

为了避免这些无效的反应的产生，影响最终组合文库的质量，我们加入一些基本的限定条件：

!$(N-C=[O,N,S])

它的含义是：

排除那些连接在 C=O、C=N 或 C=S 结构上的氮原子。

最后，一个相对完整的可用于酰胺缩合反应的”氨基”可用 SMARTS 语言表示为：

[N;D1$(N-[#6]),D2$(N(-[#6])-[#6])!$(N-C=[O,N,S])]

[C;D1,$(C[#6])](=[OD1])[OD1,Cl]

产物可以描述为：

[N][C](=[O])

如果将反应和产物中的原子一一对应起来，一个完整的酰胺缩合反应式则可表示为：

[N;D1$(N-[#6]),D2$(N(-[#6])-[#6])!$(N-C=[O,N,S]):1].[C;D1,$(C[#6]):2](=[OD1:3])[OD1,Cl] >> [N:1][C:2](=[O:3])

基于该 SMARTS 反应，我们就可以通过 CoLiBri 进行组合文库以及化学空间的构建。

如果你也有类似需求，欢迎联系我们（Tel: 13971143499）~

为了更直观地理解 SMARTS 语法，下面整理了一些常见写法及其含义：