一文读懂药效团，提高虚拟筛选命中率

药效团（Pharmacophore）是指小分子与靶蛋白结合并产生生物活性所必需的关键化学特征及其三维空间排列。

如下图所示，咪唑、嘌呤和吗啉都可以和 Ala210 形成氢键。他们结构虽然不同，但是都含有一个氢键供体（donor）。

在虚拟筛选中，我们就可以利用这些特性，设置药效团，筛选具备相同特征，但结构不同的新分子。

小分子与靶蛋白结合涉及多种作用形式，如氢键、静电相互作用、π-π堆积、阳离子-π相互作用等等。

基于这些相互作用，我们就可以设置合适的药效团。

其中，药效团有“包含（Include）”和“不包含/排除（Exclude）”两种模式。

比如，在片段生长中，可以利用“不包含/排除”模式，限制片段进入不希望占据的区域；利用“包含”模式，指定片段进一步延伸的方向。

此外，我们还可以设置药效团的体积大小。比如，我们可以基于蛋白质的疏水空腔的大小设置对应大小的药效团。

小分子与蛋白相互作用中，氢键是较常见的一种作用力。其中，氢键有两个条件：

① 氢键供体(Donnor): 提供氢原子的基团，如“-N—H”上的”N”

② 氢键受体(Acceptor): 接收氢原子的基团，如“-C=O”上的“O”

如下图所示，来那度胺的 N-H 可以提供氢，因此属于氢键供体。在虚拟筛选中，我们就可以在 N 上设置一个 Donor 药效团。

而来那度胺的 C=O 可以接受氢，因此属于氢键受体，我们就可以在 O 上设置一个Acceptor 药效团。

药效团除了设置在小分子上，还可以设置在蛋白上。

我们可以在蛋白上的 C=O 上设置一个Donor interaction contact 药效团，即可以和小分子上的氢键供体/donor 形成氢键的药效团。

类似，在蛋白的 N 上设置一个 Acceptor interaction contact 药效团，即和小分子上的氢键受体/Acceptor 形成氢键的药效团。

Tips：Donor / Acceptor 药效团设置在小分子上，Donor/Acceptor  interaciton contact 药效团设置在蛋白上。

除了氢键以外，我们还可以基于多种蛋白-小分子相互作用设置药效团，如 π–π 堆积相互作用，那我们就可以上设置一个芳香/Aromatic 药效团，从而筛选能够形成 π–π 堆积的小分子。

对于一些需要占据疏水空腔才能发挥作用的分子，我们也可在小分子上设置疏水/Hydrophobic 药效团，筛选能占据蛋白口袋疏水区的小分子。

类似的还有卤键等等，就可以设置卤素/Halogens 药效团。

除了基于上述提到的相互作用去设置药效团，我们还可以基于各种结构特征设置药效团，以下是部分结构药效团释义。

SMARTS：一种描述化学结构模式的语言，用于自定义小分子结构筛选规则 。比如筛选含有酰胺基的小分子，就可以用SMARTS描述酰胺基的结构。

任意碳原子（Any C）：只要求小分子在该位置具有一个碳原子，不限定它属于甲基、碳链还是芳香环。适合用于保留原配体的碳骨架占位。

脂肪族特征（Aliphatic）：要求小分子在该位置具有非芳香的碳链或脂环，例如甲基、烷基链或环己基。

环原子（Ring atoms）：要求小分子该位置的原子属于某个环。它只限定“必须成环”，但不要求一定是芳香环。

此外，还有许多药效团，详见下图汇总：

SeeSAR 药效团可以分为六大类，如下图所示：

药效团将关键相互作用和结构特征转化为空间筛选规则，因此理解每类药效团描述的对象，是正确设置约束的基础。

若想了解如何设置药效团约束，并将其用于分子对接和虚拟筛选，请点击下方文字，查看该期教程。

SeeSAR往期教程回顾：

基于药效团约束的虚拟筛选

蛋白结构缺失补全

基于片段生长的药物设计 

共价分子对接 

手性分子对接

基于公共子结构的分子对接教程

标准分子对接教程一 

标准分子对接教程二