共价分子对接【SeeSAR 2026 用户指南】

注：本教程适用于蛋白质和小分子发生共价结合的情况。

背景信息

让晚期血癌患者不仅活得更久，而且活得更有质量的BTK抑制剂泽布替尼。

2019年11月，FDA批准了百济神州自主研发的泽布替尼（Zanubrutinib）——这是第一款由中国药企自主研发并获得 FDA 批准的抗癌新药。

2025年，泽布替尼营收达到 39 亿美元！在与伊布替尼的头对头 3 期临床试验中，泽布替尼让复发/难治性 CLL 患者的疾病进展或死亡风险降低了 35%，24 个月仍无病情进展的患者比例从 67% 提高到80%，而心脏毒性—房颤发生率，也从 17% 降到了 7%。

泽布替尼不仅打开了中国原研抗癌药走向全球市场的新局面，更让全球 10 万多名血液肿瘤患者因此多了一个选择。

共价对接

接下来，我们以第二代 BTK 抑制剂泽布替尼为例，通过SeeSAR的Docking模块演示BTK和Zanubrutinib的共价分子对接。

SeeSAR 是由德国 BioSolveIT 开发的计算机辅助药物设计（CADD）软件，全球客户涵盖礼来、辉瑞、葛兰素史克、拜耳、罗氏、默克等众多国际知名制药企业。

武汉潇雨科技（Molyx）作为 BioSolveIT 在中国的授权合作伙伴，可为国内用户提供软件推广、技术支持及专业培训服务。

操作步骤

1. 加载 BTK 蛋白结构

点击【Load Protein】导入蛋白结构，也可在左上角直接输入 PDB code 加载蛋白，或者直接文件拖动到窗口。

若蛋白结构文件中不含配体小分子，界面将仅显示蛋白骨架。

2. 确定结合口袋

切换到【Binding Site】模块。

点击左上角【Show/hide unoccupied pockets】，DoGSiteScorer 算法将自动识别并显示潜在的结合部位。

DoGSiteScorer由 Merck 和汉堡大学联合开发，可基于蛋白三维结构预测蛋白表面的潜在结合位点。

在 Unoccupied Pockets 列表中，选择合适的结合口袋，点击【Add surrounding residues】。

点击【Confirm selection as new binding site】确定，添加结合口袋处的氨基酸残基会自动显示。

3. 共价对接前蛋白质的处理

切换到对接模块

在底部残基列表搜索氨基酸编号，找到 CYS481（共价结合位点），右键点击该残基。

在弹出菜单中选择【Focus View on This Component】，视角将自动聚焦到 Cys481 残基处。

点击 Cys481，Cys 由浅蓝色变成红褐色，即完成共价连接位点的选择（后续小分子均结合在该 Cys481 位点）。

4. 小分子共价结合对接前处理

切换到选择【Molecule Editor】分子编辑模块。

点击左上角【File】图标，在弹出菜单中选择【Load Molecules】，导入需要进行共价对接的配体分子（本例为 Zanubrutinib）。

支持 Mol、Mol2、Sdf、Sd、Smi、Smiles等多种格式。小分子可以从Pubchem网站下载（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/），也可以直接将小分子文件拖入窗口，或者直接将 Smile 复制到窗口，均可实现小分子导入。

导入小分子后，当前发现小分子处于结合口袋外。

点击左侧【Docking Library】中的小分子，再点击键盘上的空格键【Space】，右侧视角自动聚焦到小分子。

5. 设置共价连接点

在 3D 视图中，放大丙烯酰胺末端，点击 β-碳上的一个氢原子（白色小球）。在左侧弹出的元素周期表中，选择底部的 [R] 标签，将该氢原子替换为 Linker 标记。

Zanubrutinib 的丙烯酰胺基团，在与 BTK 的 Cys481 发生 Michael 加成反应时，Cys 巯基（-SH）的硫原子会加成到丙烯酰胺的 β-碳上。

点击顶部工具栏的【Save edit state to table】，将修改后的分子状态保存到分子表中。

在 Michael 加成反应中，原本的 C=C 双键会因加成而变为 C-C 单键（β-碳接收 S，α-碳接收 H）。

因此，设置完 Linker 后，还需要手动将丙烯酰胺的 C=C 双键修改为单键，以正确反映共价结合后的产物状态。

点击 C=C 双键，此时该键会以粉色高亮显示，2D 结构中对应位置也同步高亮。

在顶部工具栏点击键型编辑图标，在下拉菜单中选择【Change To Single Bond】，或者直接点击键盘上的“1”也可以完成同样设置。

保存修改后的分子结构。

6. 启动共价对接

右键选中已编辑的分子，在弹出菜单中选择【Add Molecules to】→【Local Docking Mode】，将其添加到对接模式。

在对接模块顶部，点击【Covalent Docking】进行共价对接。

上下拖动列表可浏览所有生成的共价对接构象。

可以清晰观察到 Zanubrutinib 与结合口袋的残基形成多重相互作用，且其丙烯酰胺弹头已与 BTK 的 Cys481 形成共价键。

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编      辑 | 曹姝洁

审      核 | 思   宇