基于片段生长的药物设计【SeeSAR FBDD 2026 用户指南】
注：本教程适用于基于片段生长的药物设计场景。
背景信息
1996 年，Abbott（雅培）的 Stephen Fesik 团队在《Science》上发布了一篇论文，打开了 FBDD（Fragment-Based Drug Discovery，基于片段的药物发现）药物设计思路的大门。
他们以 FK506 结合蛋白为靶点，从片段库中筛选到两个弱结合的小分子（2 μM、100 μM），通过结构优化和片段连接，最终获得 Kd 达19 nM的高亲和力化合物！
30 年后，已经有多款通过FBDD发现的药物获 FDA 批准上市，例如 2025 年全球销售 27.92 亿美元的 Venetoclax，首个膀胱癌靶向药 Erdafitinib，以及攻破 40 年”癌症难关”KRAS的Sotorasib等。
获得片段后，如何将其从弱亲和力的小分子，演化为高活性、高选择性、具备成药性的先导化合物？
这一过程依赖三种经典策略：Fragment Growing（片段生长）、Fragment Linking（片段连接） 与 Fragment Merging（片段融合）。
接下来我们通过SeeSAR来演示第一种经典策略：片段生长，从一个结合的小片段出发，沿着结合口袋的方向逐步”长出”新的基团，将它优化成高活性的先导化合物。
SeeSAR 是由德国 BioSolveIT 开发的计算机辅助药物设计（CADD）软件，全球客户涵盖礼来、辉瑞、葛兰素史克、拜耳、罗氏、默克等众多国际知名制药企业。
武汉潇雨科技（Molyx）作为 BioSolveIT 在中国的授权合作伙伴，可为国内用户提供软件推广、技术支持及专业培训服务。
片段生长
今天我们用一个真实的案例，辉瑞的 JAK1 选择性抑制剂 abrocitinib（阿布昔替尼，Cibinqo®），在 SeeSAR 中还原片段生长的药物设计思路。
1. 加载蛋白结构【Load Protein】
也可在左上角直接输入 PDB code 加载蛋白（具体见PDB数据库 https://www.rcsb.org/）。
2. 确定结合口袋
如果导入的蛋白结构中含有小分子配体，SeeSAR 会自动识别出配体。直接选中该配体，点击 【Apply】，该小分子所处的空腔自动识别为结合空腔。
进入结合位点模式后，点击左上角按钮，SeeSAR 会自动调用 DoGSiteScorer 算法对整个蛋白表面进行网格扫描，把所有潜在的结合口袋点亮。
我们的起始片段只占据了 ATP 口袋中很小的一部分，但是片段生长需要探索未被占据的空间，所以需要进行结合口袋的扩充。我们在结合位点模式显示蛋白可能的结合口袋，选择合适的口袋右键进行添加残基。如果显示的结合口袋不适合，我们还可以手动添加口袋附近的残基。
3. 将片段导入灵感模式
在蛋白质模式下，将我们想要生长的片段添加到灵感模式中。
进入灵感模式后，在 3D 视图中，鼠标点击片段上你希望”长出去”的那个键，被选中的位置将以紫红色圆盘标识，左下 2D 视图中对应原子也将同步高亮。
4. 进行片段生长
导入片段确定生长方向后， 点击顶部工具栏的 Growing 启动片段生长。
从一个仅占据 ATP 口袋局部空间的小片段，到具备选择性和成药潜力的 JAK1 抑制剂，片段生长为 hit-to-lead 优化提供了一条直观而高效的设计路径。
如果您正在——
▸ 探索一个尚不清晰的结合口袋
▸ 优化已有 hit 分子的结合模式
▸ 提升分子设计效率与成功率
欢迎与我们交流，我们将基于实际项目，为您提供从分子设计、分子互作到晶体结构解析一体化技术支持。
